2022年7月6日，浙江大学上海高等研究院计算+生物双聘教授、浙江大学生命科学学院教授金勇丰团队在Science Advances上发表研究论文“Trans-splicing facilitated by RNA pairing greatly expands sDscam isoform diversity but not homophilic binding specificity”，该研究阐明竞争性RNA二级结构介导sDscam反式剪接增加亚型多样性的调控机制。
黑腹果蝇唐氏综合征细胞粘附分子1（Dscam1）基因通过互斥可变剪接编码38,016种潜在亚型，在神经和免疫系统中起到重要作用。2016年，金勇丰教授团队研究发现，螯肢动物中存在一种“截短”的Dscam基因（命名为sDscam）（Yue et al., 2016, Nat Commun）。此类sDscam基因与果蝇Dscam1序列具有高度相似性，但其5'端又与脊椎动物成簇的原钙粘蛋白（cPcdh）基因具有明显的结构相似性，是果蝇Dscam1和脊椎动物cPcdh的“杂合”形式。与脊椎动物cPcdh基因类似，该sDscam基因通过选择性启动子及可变剪接相结合方式产生异构体多样性。这些sDscam亚型介导细胞黏附，具有严格的嗜同型特异性（Zhou et al., 2020, PNAS）。然而，与果蝇Dscam1和脊椎动物cPcdh相比，目前对螯肢动物亚门sDscam亚型多样性的分子调控机制尚不清楚。
在该研究中，金勇丰团队揭示了二斑叶螨中存在一个复杂的sDscamβ基因座， 其由4个串联排列的sDscamβ 基因组成。研究者发现，sDscamβ每个可变外显子盒可以与来自另一个基因的组成型外显子发生反式剪接，从而增加亚型数目。有趣的是，在sDscam基因5’可变区发现了一套竞争性RNA二级结构。进一步通过突变和回复补偿突变实验表明，竞争性RNA二级结构不仅调控sDscam基因5’可变区的顺式剪接，而且能够促进反式剪接。细胞聚集实验表明，反式剪接产生的sDscamβ亚型能介导细胞黏附，但不产生新的嗜同型结合特异性。基于以上系列实验数据，研究者建立了竞争性RNA二级结构调控可变顺式和反式剪接的模型。这些发现拓展了人们对RNA和蛋白质亚型多样性调控机制的理解，并对阐明神经元特异性的分子基础具有重要意义。
图：竞争性RNA配对调控sDscamβ反式剪接扩展分子多样性的机制模型
浙江大学生命科学学院金勇丰教授为论文的通讯作者，金勇丰团队博士生侯守庆、李果为论文的共同第一作者，杭州师范大学生命与环境科学学院孟一君研究员、金勇丰团队研究生徐兵兵等参与了该项工作。该工作得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、浙江省自然科学基金和浙江大学上海高等研究院繁星科学基金等项目的资助。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn9458
图文内容：浙江大学生命科学学院公众号
今日编辑：徐敏
